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                  常用的RNA脂質(zhì)體磷脂介紹

                  更新時間:2021-06-18   點(diǎn)擊次數(shù):3202次

                  本篇文章AVT小編給大家介紹一下幾款常用的RNA脂質(zhì)體磷脂

                   

                  RNA脂質(zhì)體磷脂之DLin-MC3-DMA

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                  2018年用于zhi療家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)bin變的siRNA脂質(zhì)體產(chǎn)品Onpattro在美上市,成功打開了沉默細(xì)胞基因藥物的大門。這就要提到其中起到重要作用的DLin-MC3-DMA,可電離的陽離子脂質(zhì)體DLin-MC3-DMA是一種高xiao的siRNA運(yùn)輸載體,它能有效封裝相應(yīng)的siRNA并使其進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)內(nèi),然后兩者分離,siRNA發(fā)揮其功效。

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                  作為新型陽離子脂質(zhì)—可電離化陽離子脂質(zhì)的表,DLin-MC3-DMA具有“低毒高xiao”的優(yōu)勢,DLin-MC3-DMA的產(chǎn)品信息什么?

                  | 產(chǎn)品名稱:DLin-MC3-DMA

                  | 化學(xué)名稱:4-(N,N-二甲基氨基)丁酸(二亞油基)甲酯

                  | 分子式:C43H79NO2

                  | CAS號:1224606-06-7

                  | 用途:陽離子脂質(zhì)體    

                  | 性狀:無色至淡黃色油狀液體

                  | 純度:≥98%

                  | 分子量:642.09

                  | pKa:6.44

                   

                   RNA脂質(zhì)體磷脂之DOTMA

                   DOTMA誕生于1987年,由Felgner等人合成出來并應(yīng)用于DNA的遞送。研究發(fā)現(xiàn),DOTMA制備的單室脂質(zhì)體可高xiao包載DNA和RNA Pian段,包封率達(dá)百,并且能夠很好的被細(xì)胞攝取進(jìn)而表達(dá)目標(biāo)基因,細(xì)胞水平上的轉(zhuǎn)染效率較DOTAP高10倍。chu方也更簡單,不需要添加DOPE等helper lipid。然而DOTMA早先并沒有被國內(nèi)陽離子脂質(zhì)體研究者所熟知,反而DOTAP、DC-CHOL等應(yīng)用更多。

                   DOTMA,構(gòu)效關(guān)系上兩條脂肪酸短鏈(C14)組成的脂質(zhì)體較長鏈(C16或C18)有著更好的轉(zhuǎn)染效果,容易與它混淆的DODMA是1,2-二油酰氧基-3-二甲基氨基丙烷,兩者銨離子價位不同,帶電荷密度不同,自然在用法和效果方面也不一樣。

                   DOTMA產(chǎn)品信息是什么?

                  | 商品名:DOTMA

                  | 化學(xué)名稱:1,2-雙十八烯氧基-3-甲基銨丙烷 (氯鹽)

                  | 分子式:C42H84ClNO2

                  | 生產(chǎn)商:艾偉拓(上海)醫(yī)藥科技有限公司

                  | CAS號:104872-42-6

                  | 用途:陽離子脂質(zhì)體

                  | 純度:96%以上

                  | 分子量:670.575

                  | 熔點(diǎn):35~38℃

                  DOTMA作為一種性能優(yōu)xiu的陽離子脂質(zhì)材料被廣fan應(yīng)用于非病毒基因轉(zhuǎn)染,如Invitrogen的轉(zhuǎn)染試劑Lipofectin。相較于DOTAP、DC-CHOL、DODMA等,它在擁有更高轉(zhuǎn)染效率的同時細(xì)胞毒性也更小,因此在藥用陽離子脂質(zhì)體開發(fā)中的研究也越來越多。

                  DOTMA分子結(jié)構(gòu)上具有“較大尾扇,較小頭部”的特性,在脂質(zhì)體微觀形態(tài)、體內(nèi)穩(wěn)定性以及與細(xì)胞膜相作用等方面較DC-CHOL、DOEPC等更好。DOTAP也具有類似的結(jié)構(gòu)性質(zhì),但DOTAP對DNA/RNA的包載效率不如DOTMA,在同等藥效下DOTAP劑量要比DOTMA高得多,隨之而來的細(xì)胞毒性也就更大,安全性不如DOTMA。RNA脂質(zhì)體的效果與其所用陽離子脂質(zhì)的飽和度(雙鍵數(shù)量)、側(cè)鏈長度、頭部基團(tuán)、N價態(tài)等因素密切相關(guān),DOTMA正是綜合了這幾方面的優(yōu)勢,因此具有很好的應(yīng)用特性。一般chu方設(shè)計時與膽固醇、PC類磷脂和PEG化脂質(zhì)合用。

                   

                  RNA脂質(zhì)體磷脂之DMG-PEG2000

                  AVT推出了自己的新產(chǎn)品DMG-PEG2000,這款隨著mRNA疫苗的火熱研制而被大家認(rèn)識的脂質(zhì)新材料迅速躥紅,許多小伙伴只知道它和DSPE-mPEG2000一樣具有長循環(huán)作用且基因轉(zhuǎn)染效果更好,卻并不了解背后的具體原理,以DMG-PEG2000為表的新型PEG化脂質(zhì)的應(yīng)用優(yōu)勢在哪里呢?

                  DMG-PEG2000產(chǎn)品信息是什么?

                  | 商品名:DMG-PEG2000

                  | 中文名稱:二肉豆蔻酰甘油-聚乙二醇2000

                  | 化學(xué)名稱:1,2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇2000

                  | 英文全名:1,2-dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylene glycol-2000

                  | 分子式:C32H62O5(C2H4O)n, n≈45

                  | 生產(chǎn)商:艾偉拓(上海)醫(yī)藥科技有限公司

                  | CAS號:160743-62-4

                  | 溶解性:易溶于甲醇、氯仿,部分溶于水。

                  | 分子量:約2509.2

                  DMG-PEG2000是通過PEG化修飾了一種短鏈脂質(zhì),C14比常見的DSPE-mPEG2000的C18鏈短得多,這樣直接的結(jié)果就是脂質(zhì)“錨”嵌插入脂質(zhì)膜較“淺”,在體循環(huán)過程中較易脫落。而這一設(shè)計zui大的優(yōu)勢是解決了“PEG-dilemma”。PEG-dilemma 主要有三點(diǎn):

                   1、 PEG鏈的空間位阻作用屏蔽脂質(zhì)體與細(xì)胞膜間的相互作用,yi制靶細(xì)胞對脂質(zhì)體的攝取;

                   2、 屏蔽脂質(zhì)體與內(nèi)涵體膜間的相互作用,妨礙 “內(nèi)涵體逃逸”,導(dǎo)致 RNA被降解無法順利進(jìn)入細(xì)胞質(zhì);

                   3、 多次注射 PEG 化脂質(zhì)體誘發(fā)免疫反應(yīng),引起加速血液清(ABC)現(xiàn)象。一般的解決辦法有:降低脂質(zhì)體表面 PEG 的密度;使用可斷裂的 PEG-脂質(zhì)間linker,如酯鍵、腙鍵、肽鍵;使用短鏈脂質(zhì),如采用C14脂質(zhì)錨定較C18更易于 PEG從粒子表面解離。另外,DMG-PEG2000的短鏈(肉豆蔻酸,C14)比長鏈(硬脂酸,C18)半衰期小可更快降解,DMG-PEG2000可降低脂質(zhì)體與細(xì)胞間的相互作用及吸附ApoE的能力,獲得好的細(xì)胞基因沉默效果。

                   

                   “溶酶體/內(nèi)涵體逃逸”是RNA類藥物遞送的關(guān)鍵也是難點(diǎn),藥效高低與其直接相關(guān)。使用含有短烷基鏈的聚乙二醇脂質(zhì),可在實(shí)現(xiàn)體內(nèi)逃逸的同時快速解離,以此對抗PEG化造成的“內(nèi)涵體逃逸”失敗現(xiàn)象。這也是為何DSPE-mPEG2000在化藥脂質(zhì)體中常用而核酸類脂質(zhì)體藥物使用DMG-PEG2000的基因沉默/表達(dá)水平更高、藥效好

                  艾偉拓(上海)醫(yī)藥科技有限公司

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